Mestrado em ICBAS: Agradecimentos

O documento destaca a revisão do sistema de estadiamento TNM para cancro da próstata, com ênfase na eliminação das subclassificações da doença confinada à próstata (pT2). A importância prognóstica da extensão e lateralidade da afeção prostática foi descartada, simplificando a classificação. A definição de doença extraprostática (pT3) foi clarificada. Os estágios de prognóstico foram atualizados, incluindo a doença confinada à próstata no estágio III. Essa alteração considera critérios não-anatômicos, alinhando-se com as diretrizes atuais para definir a abordagem terapêutica. Esta atualização busca maior precisão e uniformidade na avaliação da doença, facilitando a escolha do tratamento mais adequado para cada paciente, contribuindo para uma abordagem mais individualizada e eficaz no manejo do cancro da próstata.

A International Society of Urological Pathology (ISUP) introduziu uma nova classificação do score de Gleason, dividida em cinco grupos (1-5), agrupando scores com similar gravidade e prognóstico. Esta nova classificação é considerada mais fidedigna na predição do prognóstico, pois diferencia, por exemplo, tumores com Gleason 7 (3+4 e 4+3), anteriormente considerados iguais, mas com prognósticos e tratamentos distintos. A classificação ISUP visa melhorar a precisão da avaliação prognóstica, reduzindo a ansiedade e o medo dos pacientes ao receber o diagnóstico e minimizando o sobretratamento associado ao rastreio do PSA. A classificação ISUP associa bom prognóstico ao score ≤6, melhor prognóstico ao score 7 (3+4) comparado com 7 (4+3), e pior prognóstico aos scores 9 e 10. Esta nova classificação, portanto, reflete melhor a heterogeneidade dos tumores com o mesmo score de Gleason, otimizando a escolha da estratégia terapêutica.

O documento enfatiza a importância do diagnóstico precoce do cancro da próstata para reduzir a morbimortalidade. A busca por técnicas de diagnóstico sensíveis e específicas é crucial para evitar o sobrediagnóstico e diferenciar doença indolente de doença agressiva. Uma abordagem individualizada e integrada é fundamental, considerando a morbilidade pré-existente do paciente e a morbilidade potencial do tratamento, sempre alinhada às expectativas e desejos do doente. Em Portugal, em 2009, 22% das neoplasias malignas em homens tinham origem na próstata, sublinhando a relevância da doença. A sobrevida a 5 anos aumentou de 73,4% (1999-2001) para 83,4% (2005-2007), indicando o progresso no tratamento, mas também a necessidade de aperfeiçoar os métodos de diagnóstico e tratamento para alcançar melhores resultados.

O Antígeno Prostático Específico (PSA) é um marcador importante, embora não específico para cancro da próstata, pois outros problemas prostáticos também podem elevar seus níveis. O aumento do PSA está associado a maior probabilidade de cancro da próstata. Um PSA sérico entre 4-10 ng/mL está associado a um risco de 30% de desenvolver a doença, sendo este o limite atual para biópsia. A ressonância magnética multiparamétrica (mpRMN) surge como uma ferramenta promissora, com alta sensibilidade para a detecção de doença clinicamente significativa (maior volume ou Gleason ≥7). A mpRMN permite, ainda, a realização de biópsias guiadas por RMN (BP-RMN), método superior à biópsia padrão. Em doentes com mpRMN negativa, o risco de CaP é baixo, embora existam exceções como carcinomas cribriformes e mucinosos. O Health Index (PHI) e o Prostate Cancer gene 3 (PCA3) são outros marcadores promissores, sendo este último útil na decisão de rebiopsias após biópsias negativas.

A ressonância magnética multiparamétrica (mpRMN) desempenha um papel crucial no estadiamento local do cancro da próstata. A ponderação em T2 permite identificar zonas de baixa intensidade correspondentes ao tecido tumoral, delimitar a cápsula prostática e avaliar a presença de doença intra e/ou extraprostática. O uso de campos de alta intensidade (3T), juntamente com a ponderação em T2 e imagens funcionais, aumenta a sensibilidade na detecção de doença extraprostática ou invasão das vesículas seminais. A mpRMN é especialmente indicada para o estadiamento local de doentes com grau intermediário e alto (ISUP > 3). Embora aumente o diagnóstico de doença significativa, principalmente na base e regiões médias da glândula, a mpRMN pode não identificar a lesão índice em 5 a 20% dos casos e apresenta limitações na zona apical. O estudo PRECISION demonstrou a superioridade da mpRMN em doentes sem biópsia prévia, comparativamente ao método padrão, independente da realização posterior de biópsia guiada por RMN.

A ressonância magnética (RMN) e a tomografia computadorizada (TC) são os métodos principais para o estadiamento ganglionar, analisando o diâmetro e morfologia dos gânglios para avaliar a invasão tumoral. No entanto, a sensibilidade de ambos é inferior a 40% na identificação de gânglios positivos, com sobreposição no tamanho de gânglios com e sem metástases, e subdiagnóstico possível de metastização microscópica. O limite de tamanho para definir invasão ganglionar não é consensual, com valores geralmente aceitos em torno de 0.80-1.0cm no menor eixo. A RMN ponderada por difusão detecta metástases em gânglios de tamanho normal, mas um resultado negativo não descarta totalmente a invasão ganglionar devido a fatores como sensibilidade, especificidade e artefatos de imagem. Estes exames são preconizados para doentes de alto risco e não devem ser usados rotineiramente. A PET/TC com colina e a PET/CT Ga-PSMA são opções em doentes selecionados com resultados negativos em TC e RMN, mas não há evidências para seu uso rotineiro.

A mpRMN é altamente recomendada em doentes com suspeita persistente de cancro da próstata após biópsia negativa. Um resultado PI-RADSv2 ≥ 4 indica a realização de biópsia guiada por RMN, que é altamente confiável na exclusão da doença se negativa. Doentes com PI-RADSv2 ≤ 2 estão dispensados de biópsia adicional. A PET/TC (com colina ou PSMA) e a cintigrafia óssea são métodos complementares utilizados em situações específicas, como doentes com resultados negativos em exames de primeira e segunda linha e suspeita clínica persistente, ou na presença de fatores de alto risco (T1 com PSA ≥20 ng/mL, T2 com PSA ≥10 ng/mL, ISUP ≥4, ou doença em estágios T3-T4). As biópsias da anastomose são desaconselhadas devido à baixa sensibilidade. A utilização de cada método de imagem deve ser ponderada individualmente, dependendo do perfil de risco do paciente e das informações necessárias para a tomada de decisão terapêutica.

A escolha da abordagem terapêutica para o cancro da próstata é individualizada e depende de diversos fatores. A vigilância ativa (AS) é uma opção para pacientes de baixo risco (T1-2a N0 M0, ISUP 1, PSA ≤10 ng/mL), com expectativa de vida superior a 10 anos. Nesta abordagem, o paciente é monitorizado clinicamente sem tratamento imediato, a menos que haja progressão da doença. A expectativa vigilante (WW) é preferível em pacientes com expectativa de vida curta, doença agressiva ou suspeita de malignidade persistente após biópsias negativas. Pacientes com menos de 55 anos, mesmo que elegíveis para AS, devem ser submetidos a um acompanhamento mais intensivo. Alterações nos resultados da biópsia (grau de Gleason, aumento do número de fragmentos positivos e extensão do atingimento), progressão do estádio T e preferências do paciente indicam a necessidade de iniciar tratamento ativo. Considerar comorbilidades do paciente é crucial na definição da melhor estratégia.

A radioterapia de intensidade modulada (RTIM) é considerada o padrão-ouro do tratamento radiológico para o cancro da próstata. A decisão de utilizar a RTIM leva em consideração a extensão do tumor, a classificação TNM, o grau de Gleason (mínimo 10 amostras de biópsia), o PSA inicial, a idade do paciente, comorbidades, anos de vida esperados, o International Prostate Symptom Score (IPSS) e a urofluxometria (>15 mL/s, se considerada a braquiterapia). Estudos demonstram que a escalada de doses na radioterapia para 74-80 Gy beneficia a sobrevida aos cinco anos livre de recidiva bioquímica e reduz o risco de morte por cancro da próstata em doentes de médio e alto risco. O aumento da dose não traz benefícios em doentes de baixo risco. Em doentes inelegíveis para hormonoterapia ou que não aceitam seus efeitos colaterais, usa-se RTIM em escalação de dose (76-80 Gy) ou combinada com BT em baixas doses. Em alto risco e doença localizada, a RTIM com escalação de dose, incluindo irradiação dos linfáticos pélvicos e hormonoterapia, é uma opção.

A hormonoterapia (TH), ou terapia de privação androgênica (TPA), é um tratamento fundamental no cancro da próstata. A castração cirúrgica (CC), ou orquiectomia bilateral, é um método primário de TPA, mas é irreversível. Agonistas da LHRH são a principal forma de TPA atualmente, embora causem um aumento transitório dos níveis de testosterona (flair) que pode ser atenuado com bloqueadores de recetores de androgénios. Antagonistas da LHRH são outra opção, mas sua superioridade terapêutica não foi totalmente comprovada. Bloqueadores de recetores de androgénios (esteróides e não-esteróides) também são utilizados. A bicalutamida, um bloqueador não-esteróide, apresenta um perfil de segurança e tolerância mais eficaz. Em monoterapia, fármacos que agem sobre a LHRH mostraram-se inferiores à castração na sobrevida global e outros parâmetros. A combinação de TPA com quimioterapia (docetaxel) demonstra superioridade à TPA em monoterapia, especialmente em doentes com maior volume de doença. O acetato de abiraterona com prednisona é outra opção promissora.

Entre 27% e 53% dos pacientes tratados com prostatectomia radical (PR) ou radioterapia (RT) para cancro da próstata irão apresentar recorrência bioquímica, ou seja, aumento dos níveis de PSA, o que nem sempre indica doença metastática. Após o tratamento, a compreensão se a recorrência é local ou sistêmica é crucial. Para tanto, são utilizados marcadores clínicos e patológicos (estadio T, PSA e grau de Gleason) e cinéticos (PSA-DT e tempo até à falência do PSA). Os valores de PSA que definem a recorrência dependem do tratamento primário: pós-PR, duas medições consecutivas de PSA > 0.2 ng/mL em ascensão; pós-RT, qualquer aumento de PSA > 2 ng/mL acima do valor nadir. A determinação específica do local da recorrência por imagem é recomendada apenas quando a informação puder alterar o plano terapêutico. A maioria dos pacientes recebe terapia de salvação sem imagem prévia ou biópsia, baseando-se no risco de recorrência bioquímica. PET/TC com colina ou PSMA é recomendada para PSA ≥ 1 ng/mL; para valores menores, não há recomendação de exame de imagem.

Em pacientes com alto risco de recorrência local após prostatectomia radical (margens positivas, rutura capsular ou invasão de vesículas seminais) e PSA < 0.1 ng/mL, duas opções terapêuticas estão disponíveis: radioterapia adjuvante imediata do leito cirúrgico ou radioterapia de salvação após monitorização clínica, sempre antes do PSA ultrapassar 0.5 ng/mL. A radioterapia adjuvante, embora não pareça impactar a sobrevida global, afeta significativamente a sobrevida livre de progressão bioquímica, devendo iniciar-se após o restabelecimento da função urinária. PSA-DT > 15 meses, estadiamento clínico < T3a, ISUP = 1 e tempo de recorrência do PSA após RT > 3 anos sugerem alta probabilidade de recidiva local. PSA-DT < 3 meses, estadiamento clínico T3b-4, ISUP ≥ 4 e tempo de recorrência do PSA após RT < 3 anos indicam metastização à distância. Mais de dois fatores de alto risco aumentam a probabilidade de doença à distância e morte relacionada ao cancro da próstata. Biópsias da anastomose são desaconselhadas pela baixa sensibilidade.

Para confirmação da recorrência local, a mpRMN é o melhor método, permitindo, posteriormente, biópsias guiadas por RMN (BP-RMN). A PET/TC com colina detecta recorrência sistêmica e auxilia no uso de nomogramas. A PET/TC PSMA tem potencial para desempenhar papel importante, com sensibilidade superior à PET/TC com colina, especialmente para valores de PSA mais baixos. Cintigrafia óssea e TC abdominopélvica são necessárias em situações específicas (PSA > 10 ng/mL ou cinética de PSA desfavorável: PSA-DT < 6 meses ou velocidade do PSA > 0.5 ng/mL/mês). A mpRMN mostra sensibilidade de 13% para PSA < 0.3 ng/mL e 86% para PSA < 0.4 ng/mL na detecção de recidiva local, considerando 0.5 ng/mL como limite para terapia de resgate. Após radioterapia, biópsias até 18-24 meses são preditivas do resultado, sendo obrigatória a documentação da recidiva local antes do tratamento. A crioablação prostática (CP) tem eficácia limitada e alta taxa de efeitos adversos (incontinência e disfunção erétil).

A crioablação prostática (CP), apesar de potencialmente menos morbida que a prostatectomia radical de resgate, demonstra baixa eficácia em estudos. A sobrevida a longo prazo livre de doença não é animadora e apresenta risco elevado de efeitos adversos, nomeadamente incontinência urinária (28%) e disfunção erétil (90%). Assim, a CP deve ser considerada apenas em doentes selecionados (sem comorbilidades, expectativa de vida > 10 anos, tumor confinado à próstata, ISUP ≤ 3, PSA-DT ≥ 16 meses e PSA < 10 ng/mL, todos pré-tratamento de salvação). A linfadenectomia pélvica de salvação, após metástases ganglionares locais, é um tema controverso, com alta taxa de recorrência bioquímica, mas com 70% dos doentes livres de progressão clínica aos 10 anos. A radioterapia pode melhorar o resultado. Devido à incerteza sobre sua eficácia e impacto na sobrevida, deve ser discutida com os doentes, alertando-os para seu caráter experimental e a alta probabilidade de recidiva.